Cambios biológicos del envejecimiento
DCIENCIA
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En este post vamos
a hablar de algo que nos afectará a todos: el envejecimiento. Os vamos a
explicar las bases moleculares del mismo, los cambios biológicos que se dan en
nuestras células y que son típicos del envejecimiento. Hace ya cinco años los
investigadores propusieron una clasificación de las características del
envejecimiento. Y esa clasificación es la que vamos a seguir para explicaros
paso a paso qué sucede en nuestras células cuando va pasando el tiempo.
ÍNDICE
- Introducción
- ¿Qué es el envejecimiento?
- Características
del envejecimiento
En los últimos años
es frecuente encontrarse noticias sobre el envejecimiento, la edad máxima que
puede alcanzar un ser humano, la posibilidad de alcanzar la eternidad, la
inmortalidad… En este post vamos a intentar explicaros un poco qué es lo que
pasa en nuestras células cuando envejecemos.
Se vive más tiempo
en todo el mundo. Actualmente, por primera vez en la historia, la mayor parte
de la población tiene una esperanza de vida igual o superior a los 60 años.
Para 2050, se espera que la población mundial en esa franja de edad llegue a
los 2000 millones, un aumento de 900 millones con respecto a 2015. Hoy en día,
hay 125 millones de personas con 80 años o más. Para 2050, habrá solo en China
más de 120 millones de personas de más de 80 años, y 434 millones en todo el
mundo.
Se puede definir el
envejecimiento como el declive funcional dependiente del tiempo que
afecta a la mayor parte de los organismos vivos. Se caracteriza por una pérdida
progresiva de la integridad física, lo que conduce a un deterioro funcional y a
un aumento de la vulnerabilidad frente a la muerte. Este deterioro es el
principal factor de riesgo en la aparición de las principales enfermedades
humanas, como el cáncer, la diabetes, los problemas neurodegenerativos y
cardiovasculares…
Podemos afirmar
también que el envejecimiento es una pérdida de mantenimiento o de “armonía
molecular”. Mientras siga esta armonía no hay enfermedad y el envejecimiento va
muy lento. El organismo, pese a que en muchas ocasiones prioriza las decisiones
encaminadas a la reproducción, lucha para que el envejecimiento avance lo más
lentamente posible. Hoy ya sabemos que el envejecimiento se puede enlentecer,
aminorar, pero no se puede hacer desaparecer. En este contexto otro término
surge casi de manera intuitiva ¿y la inmortalidad? ¿es posible? La
inmortalidad ya existe, no es cualidad biológica imposible. La Hydra
vulgaris, una pequeña criatura de agua dulce con forma alargada y menos de
20 milímetros de longitud, es técnicamente inmortal. Es básicamente un saco de
células progenitoras capaz de regenerarse continuamente. Por otra parte, se ha
encontrado una bacteria en Siberia con una edad de 600.000 años. Vivir mucho es
posible, pero, salvo estas anomalías biológicas, cada especie encuentra una
edad de compromiso, un límite. ¿Cuál es el límite de edad para el ser humano?
Pues por ahora nos hemos detenido en los 122 años, 5 meses y 14 días que vivió
la francesa Jeanne Calment. Sin embargo, nunca debemos olvidar que el objetivo
no es vivir muchos años, sino vivir mejor.
¿Por qué se produce
este declive funcional? Desde un punto de vista biológico la causa del
envejecimiento es la acumulación de una gran variedad de daños moleculares y
celulares a lo largo del tiempo. Aunque muchas veces asociamos envejecimiento
con enfermedad, en realidad el envejecimiento es un proceso natural, no es
ninguna enfermedad. Sí es cierto que muchas enfermedades se encuentran
asociadas al envejecimiento, pero él en sí mismo no es una enfermedad. Vamos a
ver a continuación algunas de las características biológicas del
envejecimiento.
Según un importante
trabajo realizado publicado en Cell
en 2013 y del que son autores Carlos López Otín, María Blasco, Linda
Partridge, Manuel Serrano y Guido Kroemer, existen nueve indicadores
moleculares del envejecimiento. Se clasifican en tres escalones
jerárquicos:
- Indicadores primarios, que
son la causa desencadenante del envejecimiento.
- Indicadores antagonistas:
conforman la respuesta del organismo a esas causas.
- Indicadores integradores: suponen los fallos funcionales resultantes.
Vamos a explicar un
poquito las causas primarias del envejecimiento, que son las cuatro
características que de la parte superior de la imagen: inestabilidad genómica,
acortamiento telomérico, alteraciones epigenéticas y pérdida de la
proteostasis. No os asustéis por las palabras raras, porque las iremos
explicando según surjan.
Bien, creo que ya
todos sabéis lo que es el genoma, pero por si acaso
lo recordamos. Se puede definir como el conjunto de instrucciones
genéticas que se encuentra en una célula.
El genoma sufre
agresiones continuas que afectan a su integridad y estabilidad. Estas
agresiones vienen por factores exógenos, como agentes químicos, físicos o
biológicos, y por amenazas de origen interno, como los errores en la
replicación del ADN (los fallos que se comente al copiar el ADN cuando la célula
se divide) o las especies reactivas
del oxígeno (ROS). A medida que pasa el tiempo, estas agresiones provocan
lesiones en el ADN. La acumulación de estos defectos es a lo que se refiere la
inestabilidad genómica. Nuestras células son máquinas maravillosas que
poseen mecanismos de
reparación de estas lesiones, tanto en el ADN nuclear como en el de la
mitocondria. Sin embargo, en ocasiones estos mecanismos fallan o, simplemente,
ya no son capaces de corregir tantos errores. Entonces las alteraciones se
acumulan y tiene lugar el fenómeno de la inestabilidad genómica.
Muchos síndromes de
envejecimiento prematuro, como los de Werner o Bloom, son consecuencia de la
acumulación de daño en el ADN.
Además de las
lesiones directas en al ADN, también se pueden dar defectos en la arquitectura
nuclear (se llaman laminopatías), que también causan inestabilidad genómica y
están también asociadas a síndromes progeroides o de envejecimiento prematuro.
Los telómeros son
los extremos de los cromosomas. Están formados por ADN muy repetitivo y no
codificante (no portan información para luego fabricar una proteína). Tienen
una función protectora del cromosoma. El ejemplo clásico que se utiliza es que
son algo parecido a las puntas de plástico de los cordones de los zapatos.
En realidad, el
acortamiento telomérico es uno de los defectos de la inestabilidad genómica,
pero dada su importancia se ha clasificado como característica individual. La
acumulación del daño en el ADN conforme pasa el tiempo de la que hablábamos en
el punto anterior, afecta al genoma de manera bastante aleatoria. Sin embargo,
algunas regiones cromosómicas, como los telómeros, son particularmente
susceptibles sufrir estas alteraciones.
Cuando las células
se dividen, los telómeros se van haciendo cada vez más cortos. Esto se debe a
que las enzimas encargadas de la replicación del ADN (ADN polimerasas) no son
capaces de copiar completamente los extremos de las moléculas del ADN. Esa
función la realiza otra enzima denominada telomerasa, descubierta
en 1984 por Carol Greider y Elizabeth Blackburn. Esta enzima ayuda a evitar que
los telómeros se achiquen con la división celular, y así se mantiene la
juventud biológica de las células. Pero la mayor parte de las células somáticas de los mamíferos
no expresan telomerasa. Esto provoca que con cada división los telómeros se van
acortando hasta que se alcanza una longitud mínima crítica. Ese acortamiento
crítico supone una señal para que las células dejen de dividirse: han alcanzado
un estado de senectud.
Se ha demostrado en
el laboratorio que ratones con los telómeros acortados presentan una menor esperanza de
vida. Y también al revés. Ratones con telómeros alargados presentan una
mayor esperanza de vida. También se ha establecido también que el
envejecimiento fisiológico normal en ratones se puede retrasar sin incrementar
la incidencia de cáncer por medio de inyecciones de
telomerasa en vectores virales. Y en humanos estudios de
metaanálisis afirman la existencia de una fuerte relación entre telómeros
cortos y mortalidad.
La regulación epigenética es el principal mecanismo
por el cual el ambiente puede modificar la expresión génica, el interruptor que
va a ‘encender’ o ‘apagar’ los genes. Los cambios epigenéticos son cambios
bioquímicos tales como alteraciones del patrón de metilación del ADN (es una
modificación química sencilla del ADN), modificaciones de las histonas (son unas
proteínas que “acompañan” al ADN y ayudan a “empaquetarlo” para que quepa en el
núcleo) y remodelación de la cromatina
Los hábitos de vida
y la exposición al ambiente provocan no solo mutaciones genéticas, sino también
cambios epigenéticos. A pesar de que queda mucho por conocer de estos
mecanismos, ya se sabe, por ejemplo, que el tabaco o la radiación solar
producen este tipo de cambios.
Se ha visto que las
células de pacientes y ratones con síndromes de envejecimiento prematuro
muestran patrones de metilación en el ADN y modificaciones en las histonas que
recuerdan mucho a los observados en el envejecimiento normal. Estos cambios en
los patrones pueden afectar al funcionamiento de las células madre.
Los cambios
epigenéticos son, teóricamente, reversibles, por lo que podrían ofrecer buenas
oportunidades para el diseño de terapias antienvejecimiento. Así, por medio de
la reversión de algunos cambios epigenéticos se habría logrado, por ejemplo,
evitar la manifestación de problemas de memoria asociados a
la edad en ratones.
La homeostasis
proteica o proteostasis se podría definir como el equilibrio de la red de
proteínas de la célula. Incuye la síntesis, el plegamiento y la degradación de
proteínas en la célula para mantener la integridad del proteoma celular.
Así, la proteostasis implica mecanismos de estabilización de las proteínas
correctamente plegadas, pero también mecanismos de degradación de proteínas
defectuosas o innecesarias.
La estabilidad del
proteoma es crucial para la salud de la célula, y contribuye significativamente
a la vida útil del organismo. La pérdida de proteostasis es simplemente una
pérdida de este equilibrio y es característica del envejecimiento y de sus
enfermedades relacionadas.
El envejecimiento y
muchas enfermedades relacionadas con la edad que tienen en común la expresión
de proteínas mal plegadas y dañadas. Errores en los procesos de eliminación de
las proteínas sobrantes o defectuosas pueden dar lugar a la acumulación de
proteínas, que, como es bien sabido, está relacionada con enfermedades como el
Alzheimer (depósitos de proteína beta-amiloide).
Nuestro organismo
responde ante esos cuatro fallos vistos en el punto anterior, intentando
corregir los daños. Pero si el mecanismo compensatorio se cronifica o exacerba,
se vuelve igualmente dañino.
La senescencia es
un proceso que induce a la célula a dejar de dividirse (parada celular) cuando
acumula muchos defectos. Es un mecanismo defensivo que evita que las células
dañadas se propaguen y así, por ejemplo, ayuda a prevenir el cáncer. Sin
embargo, se puede convertir en perjudicial y acelerar el envejecimiento cuando
los tejidos agotan su capacidad de regeneración.
El acortamiento de
los telómeros y la inestabilidad genómica son alteraciones que aumentan la
senescencia celular. Cuando hay muchas células senescentes en un tejido puede
ser por dos motivos: a) incremento de la generación de estas células o b)
disminución de su eliminación (por bajada de la respuesta inmune). Hay que pensar
que si muchas células de un tejido determinado entran en senescencia, tendrán
que eliminarse y después se habrán de reponer por otras células nuevas, para
mantener el número de células en el tejido. Por eso decíamos más arriba que
cuando el tejido ha agotado esta capacidad de regeneración, la senescencia se
convierte en un “problema”.
¿Por qué es un
problema la acumulación de células senescentes? Pues uno de los motivos más
importantes es que esas células manifiestan alteraciones dramáticas en las moléculas
que secretan. Así, por ejemplo, secretan un montón de moléculas que favorecen
la inflamación, lo cual provoca una aceleración del envejecimiento.
Lo primero que
tenemos que recordar es que las mitocondrias son unos
orgánulos celulares que se encargan, entre otras cosas, de la producción de
energía. También están implicadas en el control del ciclo celular, la muerte
celular programada, la señalización…
El envejecimiento,
provoca una disminución de la eficacia en las funciones bioenergéticas de la
mitocondria. Nuevamente, El acortamiento de los telómeros y la inestabilidad
genómica (también en el ADN mitocondrial) son factores que provocan esta
disfunción mitocondrial.
Está bastante
establecido que problemas en la función mitocondrial pueden acelerar el
envejecimiento en mamíferos. Sin embargo, no está tan claro que mejorar
“mitocondrias estropeadas” pueda alargar la vida en los mamíferos.
¿Por qué es “mala”
la disfunción mitocondrial? La baja eficiencia en la obtención de la energía (y
en otras funciones mitocondriales) provoca un aumento de la producción de los
radicales libres de oxígenos, que son productos químicos que se producen como
consecuencia de la obtención de energía en nuestras células y que son tóxicos.
Además, el efecto de la disfunción mitocondrial en el envejecimiento podría
estar relacionado con la muerte celular programada y los procesos
inflamatorios.
La mayor parte de
los animales presentan estrategias protectoras frente a la escasez de
nutrientes. Estos mecanismos, generalmente están relacionados con el control de
la glucosa, son sensibles al envejecimiento. Pero también lo podemos mirar al
revés. No solo el envejecimiento afecta a estas vías, sino que existe evidencia
científica de que la señalización anabólica (síntesis de moléculas) acelera el
envejecimiento y que una disminución en la señalización dependiente de
nutrientes aumenta la longevidad. Así, varios estudios vinculan el exceso de
calorías a una menor expectativa de vida, mientras que la escasez de nutrientes
pone en marcha estrategias protectoras (la restricción dietaria aumenta el
período de vida y el periodo de vida sana en todos los organismos estudiados,
incluidos los primates). También se ha logrado aumentar la longevidad en
ratones mediante el uso de fármacos que imitan molecularmente lo que sucede
cuando nuestro organismo se encuentra en una situación de baja disponibilidad
de alimento.
Este último grupo
de características del envejecimiento, de indicadores, aparece cuando los daños
causados por los dos tipos de indicadores anteriores no pueden ser compensados.
Implica una
disminución de la capacidad regenerativa de los tejidos. Así, es bien conocido
el declive en la hematopoyesis (fabricación de células sanguíneas) con la edad,
que conduce a anemia, entre otras cosas. Y lo mismo sucede en otros tejidos,
como el músculo, el hueso, el cerebro… Es decir, al envejecer a nuestro cuerpo
le cuesta más, no es capaz de regenerarse así mismo.
Hasta ahora casi
todo de lo que hemos hablado son fenómenos que suceden dentro de la célula.
Pero la comunicación entre unas células y otras también está muy alterada con
el envejecimiento. Se ven afectadas las comunicaciones endocrinas,
neuroendocrinas y neuronales. Se produce una desregulación general y un aumento
de las reacciones inflamatorias.
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Licenciado
en farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Realicé mi tesis doctoral
en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de
Farmacia. Posteriormente hice un Máster en Dirección de Empresas
Biotecnológicas. Trabajé casi un año en una consultoría de biotecnología.
Posteriormente fui investigador y docente en la Universidad Complutense de
Madrid durante siete años. Mi carrera investigadora se desarrolló en el estudio
de los mecanismos moleculares del cáncer (colon y pulmón esencialmente). En
noviembre de 2012 abandoné definitivamente el laboratorio. En la actualidad soy
titular de una oficina de farmacia.
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